Người lý trí thay đổi bản thân, người không lý trí thay đổi thế giới: Câu chuyện ra đời của liệu pháp RNAi

Kháng cự trước quyền lực: Kinh nghiệm từ công nghệ RNAi của Alnylam

Kháng cự trước quyền lực: Kinh nghiệm từ công nghệ RNAi của Alnylam

Nhân loại trong mặt quyền lực thường không có khả năng kháng cự. Những người tình nguyện trưởng thành chắc chắn sẽ tìm thấy niềm vui và sự thoả mãn hai chiều. Điều quan trọng là không để bản thân mình sa vào bẫy quyền lực, làm tan rã tất cả những nỗ lực đã qua.

“Những người lý trí thay đổi bản thân để thích nghi với thế giới, còn những người không lý trí thì kiên trì cố gắng thay đổi thế giới để phù hợp với họ. Vì vậy, mọi tiến bộ đều dựa trên những người không lý trí.” — George Bernard Shaw

Bài viết này được viết bởi Wu Mingde, nguồn từ Wu Mingde.

Đường đi gian khổ của công nghệ RNAi

Năm 2001, Tiến sĩ John Maraganore, người sáng lập và nguyên CEO của công ty Alnylam, đã nhận lời mời từ Tiến sĩ Phil Sharp, người đoạt giải Nobel, giáo sư tại MIT, để tìm hiểu về các tiến bộ mới nhất trong nghiên cứu RNAi. Khi đó, ông không biết nhiều về RNAi, chỉ biết rằng đây là một cơ chế sinh học tồn tại ở động vật không xương sống và thực vật.

Tuy nhiên, khi xem dữ liệu nghiên cứu về việc siRNA tổng hợp nhân tạo có thể làm giảm hoạt động của gen thông qua sự kết hợp với chuỗi bổ sung, ông ngay lập tức nhận ra tầm quan trọng của phát hiện này. Với sự hiểu biết sâu sắc hơn về RNAi, ông nhận ra tiềm năng của công nghệ này để tạo ra mô hình điều trị mới, nhưng cũng nhận ra rằng khó khăn chính là cách đưa siRNA vào tế bào.

Năm 2002, ông nhận lời mời trở thành CEO của công ty khởi nghiệp Alnylam. Thời điểm đó, ngành công nghệ sinh học đang trải qua mùa đông sau “bong bóng genome”, và việc chuyển đổi RNAi thành sản phẩm thuốc vẫn còn rất nhiều bất định. Tuy nhiên, sau cân nhắc kỹ lưỡng, ông quyết định chấp nhận rủi ro. Ông nói rằng nếu có thể vượt qua rào cản về việc đưa siRNA vào tế bào, tiềm năng của RNAi sẽ quá lớn để bỏ qua.

Gỡ rối cho thách thức phân phối

Ngay từ đầu, nhóm của Alnylam đã nhận ra việc chuyển đổi siRNA từ công cụ nghiên cứu thành thuốc mới không phải là dễ dàng. SiRNA phân tử đôi có kích thước lớn, tính chất cực tính cao, dễ bị phân hủy và có thể gây ra phản ứng miễn dịch khi được tiêm vào cơ thể.

Để giải quyết vấn đề này, đội ngũ nghiên cứu đã thử nghiệm nhiều hướng tiếp cận khác nhau, bao gồm liên kết, hạt nano lipid (LNP), và các vật liệu sinh học khác. Trong những năm đầu tiên, hơn 80% ngân sách R&D của Alnylam tập trung vào việc cải thiện việc phân phối siRNA.

Sau nhiều thất bại, nhóm nghiên cứu đã tìm ra phương pháp sử dụng cholesterol để liên kết siRNA. Kết quả từ các thí nghiệm trên chuột cho thấy hiệu quả trong việc giảm cholesterol LDL thông qua việc giảm biểu hiện của protein apoB. Tuy nhiên, việc tăng liều lượng cần thiết để đạt hiệu quả làm giảm biểu hiện của protein đã khiến các nhà nghiên cứu lo ngại về khả năng độc hại.

Sau đó, nhóm nghiên cứu đã chuyển hướng sang nghiên cứu hạt nano lipid (LNP). Sự hợp tác giữa Alnylam và các nhà khoa học nổi tiếng như Bob Langer và Dan Anderson đã mang lại sự phát triển của LNP chứa lipid có thể điện hóa, cho kết quả khả quan trong các thí nghiệm trên động vật không phải là người.

Tuy nhiên, vấn đề nằm ở chỉ số điều trị của LNP, nghĩa là mức cân bằng giữa hiệu quả điều trị và an toàn, rất hẹp, dẫn đến việc liều lượng cần thiết để đạt hiệu quả cao gây ra độc hại. Các nghiên cứu về độc tính trên động vật không phải là người không thể tìm thấy chỉ số điều trị đủ để hỗ trợ nghiên cứu lâm sàng tiếp theo.

Đột phá cuối cùng

Quá trình nghiên cứu kéo dài, và nhiều lần thất bại đã làm giảm nhiệt huyết của ngành công nghệ RNAi. Nhiều công ty dược lớn đã quyết định rút lui khỏi lĩnh vực này. Năm 2010, khi Alnylam chuẩn bị kỷ niệm 10 năm thành lập, hy vọng về việc chứng minh khái niệm đầu tiên của con người vẫn còn xa vời. Công ty buộc phải thực hiện các biện pháp cắt giảm nhân sự đau đớn.

Thế nhưng, nỗ lực không ngừng nghỉ để giải quyết vấn đề phân phối đã không dừng lại. Sau khi phát hiện ra chỉ số điều trị của LNP không tốt, nhóm nghiên cứu nhận ra rằng để cải thiện hiệu quả và an toàn của LNP, họ cần phát triển các phân tử lipid mới. Nỗ lực này đã dẫn đến sự ra đời của phân tử lipid MC3.

LNP dựa trên MC3 có hiệu quả cao hơn gấp 100 lần so với các LNP trước đây và mở rộng đáng kể chỉ số điều trị. MC3 đã được sử dụng để phát triển thuốc điều trị ATTR amyloidosis, và patisiran, một loại thuốc dựa trên công nghệ MC3, đã trở thành loại thuốc RNAi đầu tiên được FDA phê duyệt.

Môi trường khuyến khích đổi mới

Mặc dù đã giải quyết được vấn đề phân phối, nhóm nghiên cứu của Alnylam vẫn không ngừng tìm kiếm cải tiến. Để khuyến khích đổi mới, Alnylam đã áp dụng quy tắc “20% thời gian” – cho phép các nhà khoa học dành một phần năm thời gian làm việc của họ để khám phá ý tưởng riêng của họ, thay vì mục tiêu do công ty đặt ra.

Trong khi thúc đẩy LNP như một công nghệ phân phối RNAi, nhóm hóa học của Alnylam do Muthiah Manoharan dẫn dắt đã song song nghiên cứu công nghệ phân phối dựa trên liên kết. Khi đó, nhóm đã chuyển từ công nghệ liên kết dựa trên lipid sang công nghệ liên kết dựa trên GalNAc, nhằm giúp siRNA vào tế bào gan thông qua việc gắn vào thụ thể trên bề mặt tế bào gan.

Đây là một bước tiến đáng kể, nhưng vẫn gặp phải vấn đề về hiệu quả thấp. Alnylam đã đầu tư lâu dài vào công nghệ liên kết nhưng chưa đạt được đột phá. Maraganore nhớ lại cuộc họp trong văn phòng của mình, khi Manoharan đề xuất thực hiện “thí nghiệm cuối cùng” để kiểm tra hiệu quả của việc ổn định hóa chuỗi siRNA. Maraganore đã đồng ý cho tiếp tục nghiên cứu công nghệ liên kết GalNAc, xem kết quả của “thí nghiệm cuối cùng” này sẽ ra sao.

Kết quả đã vượt qua kỳ vọng! Kết quả ban đầu từ việc liên kết GalNAc với siRNA ổn định đã tăng cường hiệu quả của thuốc. Maraganore nhớ lại: “Ngày hôm đó, tôi cảm thấy chắc chắn hơn bao giờ hết rằng chúng tôi sẽ thành công trong việc mang RNAi đến với bệnh nhân.”

Kết luận

Như Maraganore đã nhìn nhận, việc tìm ra giải pháp không bao giờ là một con đường thẳng. Điều quan trọng là sự kiên trì, theo đuổi khoa học và tạo ra một môi trường khuyến khích đổi mới. Alnylam đã đi một chặng đường dài từ việc nhận ra tiềm năng của RNAi đến việc đưa nó vào thực tế, và những bài học mà họ đã rút ra có giá trị không chỉ cho ngành công nghệ RNAi mà còn cho bất kỳ ai muốn đưa công nghệ đổi mới thành sản phẩm.

Từ khóa: RNAi, Alnylam, John Maraganore, Công nghệ sinh học, Đột phá y tế

Viết một bình luận